疾患解説
| フリガナ | ハシュセイケッカンナイギョウコショウコウグン |
| 別名 |
播種性血管内凝固 汎発性血管内凝固 汎発性血管内凝固症候群 消費性凝固障害 |
| 臓器区分 | 血液・造血器疾患 |
| 英疾患名 | Disseminated Intravascular Coagulation(DIC) |
| ICD10 | D65 |
| 疾患の概念 |
種々の基礎疾患に合併する全身性の血液凝固亢進状態で、全身の細小血管内に微小血栓が多発し、進行すると出血症状や虚血性の臓器障害を引き起こす。血小板と凝固因子が消費性に減少する（消費性凝固障害）のみならず、過剰な線溶活性化のため、虚血症状と出血傾向が同時に観察される。DICの基礎疾患は、急性白血病、固形癌、敗血症、産科合併症などが代表的である。 DICは、組織因子が血液凝固第VII因子と接触し、凝固カスケードが開始する事で発症する点では共通しているが、基礎疾患により発症機序に差異がある。常位胎盤早期剥離、治療的流産、死亡胎児、妊娠産物の遺残、羊水塞栓などの場合は、組織因子活性をもつ胎盤組織が母体循環に入ることで発症する。敗血症などの重症感染症の場合は、LSPが血管内皮や単球/マクロファージからの組織因子産生を亢進させることで発症する。ムチン分泌性の膵癌、前立腺癌、急性前骨髄球性白血病、組織損傷などの場合は、腫瘍細胞や組織からの組織因子の放出に起因する。 緩徐に進行するDICでは、深部静脈血栓症、肺塞栓症の合併を来すこともある。線溶亢進型DIC（急性前骨髄性白血病、大動脈瘤、巨大血管腫、産科合併症など）では、血小板やフィブリノゲンなどの凝固因子の低下に加えて過剰な線溶活性化が原因となって出血症状は重症化し易い。線溶抑制型DIC（敗血症など）では、微小血栓の多発により臓器虚血を生じる、と多臓器不全を引き起こす。線溶によるフィブリンポリマーの溶解が遅延すると，赤血球の機械的な破砕，破砕赤血球の産生，および軽度の血管内溶血を来すことがある。 |
| 診断の手掛 |
基礎疾患を持つ患者に、全身性の出血、紫斑、点状出血、先端部のチアノーゼや動・静脈血栓が見られたらDICを疑う。但し、症状の見られるDICは進行例であることが多く、症状が無くとも基礎疾患が存在したら血液凝固検査を積極的に行うことが、DICの早期診断につながる。 基礎疾患は、産科の重症疾患、転移性腫瘍、広範な外傷、敗血症が頻度の高い疾患である。重度の血小板数減少、PTおよびAPTTの延長、血漿フィブリノゲン濃度の減少、FDP&D-Dimer高値、TATやPICの高値などが見られるが、特にFDP、D-Dimer、TATは必ず上昇するので、これらが基準範囲内であればDICは否定してよい。 一方、肝不全の合併が無ければ、PT、APTTは基準範囲内か軽度延長にとどまることも多い。特に、線溶亢進型DICでは、APTTは短縮することすらあるので、PTとAPTTのみではDICの診断は不可能である。DICの検査学的診断では、FDPと血小板数は感受性に優れ、TAT、PIC、可溶性フィブリン(SF)、SFMは特異性が高い。このうち、SFとSFMはDICの診断と早期の凝固亢進状態の把握について特異性と感受性に優れている。 【診断基準：2017年日本血栓止血学会】 血小板数(×104/μL) 基本型：（12< 0 点）、（8< ≤12 1 点）、（5< ≤8 2 点）、（≤5 3 点）、（24 時間以内に30％以上の減少+1 点 ※ 1） 感染症型：（12< 0点）、（8< ≤12 1点）、（5< ≤8 2点）、（≤5 3 点）、（24 時間以内に30％以上の減少+1 点 ※ 1） FDP(μg/mL) 基本型：（<10 0点）、（10≤ <20 1点）、（20≤ <40 2点）、（40≤ 3 点） 造血障害型：（<10 0点）、（10≤ <20 1点）、（20≤ <40 2点）、（40≤ 3点） 感染症型：（<10 0点）、（10≤ <20 1点）、（20≤ <40 2点）、（40≤ 3点） フィブリノゲン(mg/dL) 基本型：（150< 0点）、（100< ≤150 1点）、（≤100 2 点） 造血障害型：（150< 0点）、（100< ≤150 1点）、（≤100 2点） プロトロンビン時間比 基本型：（<1.25 0点）、（1.25≤ <1.67 1点）、（1.67≤ 2 点） 造血障害型：（<1.25 0点）、（1.25≤ <1.67 1点）、（1.67≤ 2点） 感染症型：（<1.25 0点）、（1.25≤ <1.67 1点）、（1.67≤ 2点） アンチトロンビン（％） 基本型：（70< 0点）、（≤70 1点） 造血障害型：（70< 0点）、（≤70 1点） 感染症型：（70< 0点）、（≤70 1点） TAT，SF またはF1+2 基本型：（基準範囲上限の2倍未満0点、2 倍以上1点） 造血障害型：（基準範囲上限の2 倍未満0点、2 倍以上1点） 感染症型：（基準範囲上限の2 倍未満0点、2 倍以上1点） 肝不全（※ 2） 基本型：（なし0点、あり−3点）、 造血障害型：（なし0点、あり−3 点） 感染症型：（なし0点、あり−3点） DIC診断 基本型：（6 点以上） 造血障害型：（4 点以上） 感染症型：（5 点以上） ・（ ※ 1）：血小板数 >5 万/μLでは経時的低下条件を満たせば加点する（血小板数 ≤5 万では加点しない）。血小板数の最高スコアは3 点までとする。 ・ FDPを測定していない施設（D-Dimerのみ測定の施設）では、D-Dimerが基準値上限2倍以上への上昇があれば1点を加える。ただし、FDPも測定して結果到着後に再評価することを原則とする。 ・ FDPまたはD-Dimerが正常であれば、上記基準を満たした場合であってもDICの可能性は低いと考えられる。 ・ プロトロンビン時間比が1.0 に近ければ、INRでも良い（ただDIC の診断にPT-INRの使用が推奨されるというエビデンスはない）。 ・ プロトロンビン時間比の上昇が、ビタミンK欠乏症によると考えられる場合には、上記基準を満たした場合であってもDICとは限らない。 ・ トロンビン-アンチトロンビン複合体(TAT)、可溶性フィブリン(SF)、プロトロンビンフラグメント1+2(F1+2)は採血困難例やルート採血などでは偽高値で上昇することがあるため、FDPやD-Dimerの上昇度に比較して、TATやSFが著増している場合は再検する。即日の結果が間に合わない場合でも確認する。 ・ 手術直後はDIC の有無とは関係なく、TAT、SF、FDP、D-Dimerの上昇、ATの低下などDIC類似のマーカー変動がみられるため慎重に判断する。 ・（ ※ 2）肝不全：ウイルス性、自己免疫性、薬物性、循環障害などが原因となり「正常肝ないし肝機能が正常と考えられる肝に肝障害が生じ、初発症状出現から8週以内に、高度の肝機能障害に基づいてプロトロンビン時間活性が40%以下ないしはINR値1.5 以上を示すもの」（急性肝不全）および慢性肝不全「肝硬変のChild-Pugh分類BまたはC（7点以上）」が相当する。 ・ DICが強く疑われるが本診断基準を満たさない症例であっても、医師の判断による抗凝固療法を妨げるものではないが、繰り返しての評価を必要とする。ブリノゲンをスコアリングしない。スコアの合計を行い、基本型では6点以上、造血障害型では4点以上、感染症型では5点以上でDICと診断する。肝不全では3点減じることを表中でも明記した。旧基準1–3）では採用されていた基礎疾患や臨床症状でのスコアリングは、新基準では削除した。 血小板数の値により、0～3点までの範囲でスコアリングされるが（旧基準同じ区切り値を採用）、24 時間以内に30%以上の減少がみられればさらに1点を加える、ただし、血小板数≤5万では24時間以内に30%以上の減少がみられても加点しないために、血小板数の最高スコアは3点までとする。 FDPも旧基準と同じ区切り値を採用した。FDPを測定せずにD-Dimerのみ測定している施設では、暫定的にD-Dimer基準値上限2倍以上への上昇があれば1点を加える。このような場合においても、FDPも測定して結果到着後に再度スコアリングを行うことを原則とする。なお、FDPまたはD-Dimerが正常であれば、新基準を満たした場合であってもDICの可能性は低いと考えられるので注意すべきである。 フィブリノゲン、プロトロンビン時間比は旧基準と同じ区切り値とスコア点を採用した。プロトロンビン時間は、旧基準同様にプロトロンビン時間比による表記を採用しているが、ISIが1.0に近ければINRでも良い。ただし、DICの診断にPT-INRの使用が推奨されるというエビデンスはない。また、プロトロンビン時間比の上昇が、ビタミンK欠乏症によると考えられる場合には、新基準を満たした場合であってもDICとは限らない。 AT活性は旧基準では採用されていなかった検査項目であるが、今回新たに採用した。AT活性が70%以下であれば1点のスコアを与える。 凝固線溶系分子マーカーも旧基準では、スコアリング項目としては採用されていなかった検査項目であるが、新基準において新たに採用した。基準範囲上限の2倍以上でれば1点を与える。 なお、採血困難例やルート採血などでは偽高値により上昇することがあるため、FDPやD-Dimerの上昇度に比較して、TATやSFが著増している場合は再検する。これらの分子マーカーを院内測定していないなどの事情で即日の結果が間に合わない場合であっても、必ず確認してDIC 診断に活用する。 手術直後はDICの有無とは関係なく、TAT、SF、FDP、D-Dimerの上昇、ATの低下などDIC類似のマーカー変動がみられるため、慎重に判断する。 肝不全に関しては、急性肝不全と慢性肝不全を含んでいる。急性肝不全は、厚生労働省難治性の肝・胆道疾患に関する調査研究班が「劇症肝炎」に代わる新しい「急性肝不全」の診断基準）を作成しているので、それを採用した。すなわち、ウイルス性、自己免疫性、薬物性、循環障害などが原因となり「正常肝ないし肝機能が正常と考えられる肝に肝障害が生じ、初発症状出現から8週以内に、高度の肝機能障害に基づいてプロトロンビン時間活性が40%以下ないしはINR値1.5以上を示すもの」とした。 慢性肝不全は「肝硬変のChild-Pugh分類BまたはC（7点以上）」とした。 新基準は、主治医の治療方針を拘束するものではない。すなわち、DICが強く疑われるが本診断基準を満たさない症例であっても、医師の判断による抗凝固療法を妨げるものではない。このような場合においても、繰り返しての評価を必要とする。 |
| 主訴 |
意識障害｜Memory impaiment 下血｜Melena 呼吸困難｜Dyspnea 昏睡｜Coma 昏迷｜Stupor 紫斑｜Purpura 出血傾向｜Bleeding tendency/Hemorrhagic diathesis 出血斑｜Ecchymosis 消化管出血｜Gastrointestinal bleeding チアノーゼ｜Cyanosis/Cyanopathy 点状出血｜Petechiae 腹痛｜Abdominal pain 乏尿｜Oliguria 麻痺｜Palsy/Paralysis/Numbness 無尿｜Anuria |
| 鑑別疾患 |
悪性腫瘍 アナフィラキシー｜Anaphylaxis 外傷 脳外傷 肝不全｜Hepatic Failure 急性呼吸促迫症候群｜Acute Respiratory Distress Syndrome(ARDS) 急性白血病｜Acute Leukemia 血栓性血小板減少性紫斑病｜Thrombotic Thrombocytopenic Purpura(TTP) 血友病｜Hemophilia 産科的合併症 ショック｜Shock 腎不全 特発性血小板減少性紫斑病｜Idiopathic Thrombocytopenic Purpura(ITP) 熱傷 敗血症｜Sepsis 白血球減少症 フォン ヴィルブランド病｜von Willebrand's Disease(VWD) 輸血副作用 羊水塞栓症 流産 |
| スクリーニング検査 |
Activated Partial Thromboplastin Time｜活性化部分トロンボプラスチン時間 [ /P]Fibrinogen｜フィブリノゲン/凝固第I因子 [  /P, /P]Hemoglobin｜ヘモグロビン/血色素量 [ /P, /U]Platelets｜血小板 [ /B]Prothrombin Time｜プロトロンビン時間 [ /P, /P]
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| 異常値を示す検査 |
Antithrombin｜アンチトロンビンIII/アンチトロンビン [/P] Antithrombin III｜アンチトロンビンIII/アンチトロンビン [ /P]D-Dimer｜Dダイマー/フィブリン分解産物Dダイマー [ /P]Endothelin-1｜エンドセリン [ /P]Endothelin-1, Big [ /P]Factor V｜第V因子活性/不安定凝固因子/プロアクセレリン/Acグロブリン [ /P]Factor VIII｜第VIII因子活性/抗血友病因子 [ /P]Factor XIII｜第XIII因子活性/フィブリン安定化因子 [ /P]Fibrin and Fibrinogen Degradation Products｜フィブリン・フィブリノゲン分解産物/線維素分解産物 [ /P, /P]Fibrinopeptide A｜フィブリノペプタイドA [ /P]Fibronectin｜フィブロネクチン [ /P]Granulocyte Elastase-α1-Proteinase Inhibitor Complex [ /P]Haptoglobin｜ハプトグロビン [ /S]Interleukin-1｜インターロイキン-1/インターロイキン-1α/インターロイキン1β [ /S]Interleukin-6｜インターロイキン-6 [ /S]International Normalized Ratio｜プロトロンビン-INR [ /P]α2-Plasmin Inhibitor-Plasmin Complex｜α2-プラスミンインヒビター-プラスミン複合体/プラスミンインヒビターアンチプラスミン [ /P]Plasminogen Activator Inhibitor-1｜プラスミノゲンアクチベータインヒビター-1 [ /P]Plasminogen Antigen [ /P]Prothrombin Fragment 1,2｜プロトロンビンフラグメント1+2 [ /P]Soluble E-Selectin｜可溶性E-セレクチン/可溶性CD62E/可溶性ELAM-1 [ /S]Soluble Fas Antigen [ /S]Soluble Fas Ligand Antigen [ /S]Soluble Fibrin Monomer｜可溶性フィブリンモノマー複合体/フィブリンモノマー複合体 [ /P]Thrombin Time｜トロンビン時間 [ /B]Thrombin Antithrombin III Complex｜トロンビン・アンチトロンビンIII複合体/トロンビン・アンチトロンビン複合体/TATテスト [ /P]Thrombomodulin｜トロンボモジュリン [ /P]Tissue Factor｜組織因子/組織トロンボプラスチン [ /P]Tissue Factor Antigen｜組織因子/組織トロンボプラスチン [ /P]Tissue Factor Pathway Inhibitor [ /P]Tissue Plasminogen Activator｜組織プラスミノゲンアクチベータ [ /P]Tissue Polypeptide Antigen｜組織ポリペプチド抗原 [ /S]Tumor Necrosis Factor-α｜腫瘍壊死因子-α [ /S]von Willebrand Factor｜フォンウィルブランド因子活性/リストセチン・コファクター活性 [ /P]α2-Plasmin Inhibitor [ /P]
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| 関連する検査の読み方 |
【CBC】 典型例では血小板数は著しく減少する。特に経時的低下は重要所見である。 【赤血球形態】 破砕赤血球が少数みられることがある。フィブリン血栓内に赤血球が捕捉されて断片化した分裂赤血球が見られる。 【凝固血液】 試験管で血液を凝固させると微小な凝血塊を認める。フィブリン血栓内に赤血球が捕捉されて断片化した分裂赤血球が見られる。 【D-Dimer】 フィブリンに特異的でFDPよりも信頼性の高いDICの指標であり、DICでは必ず高値になる。 D-DimerとFDPの値は線溶亢進型DICではD-Dimerに比べ、FDPが高値になる。また、敗血症に見られる線溶抑制型DICはその比は高くない。 【FDP】 DICでは必ず上昇し、特に線溶亢進型DICでは著増し、FDP/D-Dimer比が上昇する。 【アンチトロンビン】 診断と治療のモニターとして有用。抗原量の測定には3.2%クエン酸Na0.2mLに血液1.8mLの割合で採血した血漿を用いる。血清はトロンビン・アンチトロンビン複合体が出来るので不可。 アンチトロンビン活性は抗トロンビン法と抗Xa法があるが、トロンビン法は血中のヘパリンコファクターIIの影響で約20～30%高値となるので、正確な診断には使えない。 【フィブリノゲン】 出血の予知に有用な検査である。濃度が低下すると、より出血傾向に傾く。 フィブリノゲンを低下させる疾患は、DIC（特に線溶亢進型DIC）を除くと先天性低フィブリノゲン血症と重症肝疾患のみなので、重要な診断的検査となる。また、2回連続の測定でフィブリノゲン濃度が低下していることがDICの診断に役立つことがある。 【プラスミン・α2-プラスミンインヒビター複合体】 高値であるほど線溶活性化が高度である。 【α2-プラスミンインヒビター】 線溶活性化に伴い消費性に低下する。血中にプラスミンが出現すると、α2-プラスミンインヒビターが即時に結合し、プラスミン・α2-プラスミンインヒビター複合体を形成しプラスミンを失活させる。 プラスミンは半減期が短く直接測定が困難であるが、PPICが検出されたことは、血中に多量のプラスミンが生成され、結果としての線溶系の亢進が予測される。 臨床的には線溶亢進状態を疑う病態の確認、播種性血管内凝固症候群の診断と治療効果の判定に有用である。FDP、FDP－Dダイマー、PAI-1、t-PA、PAI-1複合体などとともに評価する。 【プロテインC】 低値例は予後不良である。PCはビタミンK依存性の蛋白で血管内皮細胞表面に存在するトロンボモジュリンと結合したトロンビンにより分解され活性化プロテインCになる。生理機能は抗凝固作用と線溶促進作用で凝固反応の調節に関与している。 【プラスミノゲンアクチベータインヒビター-1】 感染症性DICで高値となり易い、高値例では予後不良である。 【HMGB-1】 High Mobility Group Box 1の高値例は予後不良である。HMGB1は非ヒストン核蛋白の主要成分で敗血症性ショック時の晩期に出現する炎症性メディエーターである。 【安定化フィブリン分解産物/e-XDP】 感染症型DICで低値例あるいは高値例は、何れも予後不良である。 【感度が高い検査所見】 血小板数低下、FDP上昇、フィブリノゲン反復測定、D-ダイマー上昇、TAT&PIC上昇、フィブリノペプタイドA上昇。 【比較的低感度だが特異度は高い検査】 PT（延長の場合は反復測定）、APTT（50～60%で延長する）、トロンビン時間、血小板数と機能異常。 【低感度・低特異度の検査】 線溶現象の測定、末梢血塗抹標本の観察（分裂赤血球、微小血管性溶血所見）。 【基礎疾患：感染症】 敗血症、髄膜炎菌性菌血症、サイトメガロウイルス感染症、HIV、肝炎、水痘。 【その他の原因】 人工臓器の挿入、肝疾患、脾摘後、巨大血管腫、大動脈瘤、結合織疾患、ヘビ毒、クモ毒。 【妊娠・産科合併症】 稽留死産、子癇、羊水塞栓、常位胎盤早期剥離、人工流産。 |
| 検体検査以外の検査計画 |